Во рамките на 8. сезона на националната кампања „Ги запознаваме ретките болести“, што ја изведува здружението „Ретко е да си редок“, секој ден од февруари ќе објавуваме по еден текст за различни ретки состојби од кои заболуваат граѓаните во Македонија.
АТИПИЧЕН ХЕМОЛИТИЧКО-УРЕМИСКИ СИНДРОМ (аХУС)/ATYPICAL HEMOLYTIC UREMIC SYNDROME (aHUS)
MKБ-10 D59.3
ПРЕВАЛЕНЦА – забележана приближно кај 1-9/100.000 пациенти
ВОВЕД
Атипичниот хемолитично-уремичен синдром (aHUS) е ретка, генетска, тромботична микроангиопатска, сериозна, прогресивна и системска болест која главно ги зафаќа бубрезите, крвните садови и крвните клетки. Болеста се карактеризира со класична тријада на микроангиопатска хемолитична анемија, тромбоцитопенија и акутна бубрежна дисфункција. Причината за настанување на aHUS лежи во генетските мутации или присуството на антителата, поради кои дел од имунолошкиот систем познат како комплементен систем прекумерно се активира. Ова доведува до основната патолошка промена кај aHUS, позната како тромботична микроангиопатија (TMA). Како резултат на ова, доаѓа до формирање на тромби, оштетување на малите крвни садови и распаѓање на крвните клетки. Крајниот исход може да биде бубрежна инсуфициенција, анемија, тромбоцитопенија, мозочен или срцев удар, па дури и брз смртен исход. Почетокот на болеста може да се појави на која било возраст. Приближно 20-25% од случаите се фамилијарни, и најчесто се поврзани со автозомно доминантен модел на наследна предиспозиција.
ЕТИОЛОГИЈА
aHUS е болест кај која се јавува прекумерна активација на комплементниот систем, што резултира со ендотелно оштетување. Кај здрави лица, комплементниот систем е строго регулиран со различни протеини, како што се фактор H, фактор I и мембрански кофактор- протеин. Патогени мутации се идентификувани во повеќе гени кои кодираат протеини и регулатори на комплементната каскада. Преуредувањата во генот CFH и гените поврзани со CFH исто така, може да доведат до сличен клинички фенотип. Постојат три главни патишта за активација на комплементниот систем. Кај лицата со HUS, алтернативниот пат е континуирано активен поради вродено (генетско) или стекнато нарушување на комплементот (поради антитела против фактор H, породување, малигни заболувања, ХИВ- инфекција или трансплантација на органи). Континуираната и неконтролирана активација на комплементот може да биде поттикната од релативно безопасни настани, како инфекции на горниот респираторен или дигестивен тракт. Кај пациенти со aHUS, овие настани можат да предизвикаат целосна активација на комплементниот систем, што доведува до TMA, дифузна тромбоза, оштетување на малите крвни садови и хемолиза. Опишана е и можна поврзаност со делеции на гените CFHR1 и CFHR3, кои го зголемуваат ризикот за развој на автоантитела.
СИМПТОМИ И ДИЈАГНОСТИЦИРАЊЕ
Клиничкиот тек и тежината на aHUS значително варираат и зависат од видот на мутацијата или стекнатата дисфункција, од присутните предизвикувачи, од степенот на претходно оштетување на органите и од други фактори. Кај некои пациенти симптомите се развиваат нагло, додека кај други болеста има хроничен, субклинички тек со поблаги симптоми. Најчесто се засегнати бубрезите, што резултира со намалување на нивната функција. Сепак, симптоми предизвикани од исхемија и тромбоза можат да се јават и во други органски системи, најчесто во централниот нервен систем, гастроинтестиналниот систем, кожата и срцето. Како последица на TMA се развива микроангиопатска хемолитична анемија, при што распаѓањето на еритроцитите доведува до потрошувачка на тромбоцити. Хемолитичната анемија, тромбоцитопенијата и бубрежната инсуфициенција претставуваат основни карактеристики на aHUS.
Најчесто засегнати органи се бубрезите, со што доаѓа до опаѓање на нивната функција, иако симптомите (предизвикани од исхемична поради оштетување поради формирање на тромб) можат да се манифестираат и во други органски системи – најчесто во централниот нервен систем, гастроинтестиналниот систем, кожата и срцето. Исто така, како резултат на TMA, се јавува таканаречената микроангиопатска хемолитичка анемија, чија последица од распаѓањето (хемолизата) на еритроцитите е потрошувачката на тромбоцити. Ваквата хемолитичка анемија, тромбоцитопенија и откажување на функцијата на бубрезите се фундаментални карактеристики на aHUS.
Симптомите вклучуваат:
1. ОПШТИ СИМПТОМИ – бледило, намален апетит, замор, конфузија и малаксаност, како резултат на анемија и ослободување на воспалителни медијатори;
2. СИМПТОМИ НА БУБРЕЖНА ИНСУФИЦИЕНЦИЈА – олигурија или анурија, едеми поради задршка на течности и губиток на протеини, како и покачен крвен притисок. Можни се и слабост и конфузија поради зголемени концентрации на азотни материи во крвта;
3. НЕВРОЛОШКИ СИМПТОМИ – конфузија, епилептични напади, мозочен удар, кома, нарушувања на видот и други невролошки дефицити;
4. ДИГЕСТИВНИ СИМПТОМИ – гадење, повраќање, дијареја, абдоминални грчеви и можно воспаление на панкреасот;
5. КАРДИОВАСКУЛАРНИ СИМПТОМИ – хипертензија, аритмии, ангина пекторис и срцев удар;
6. ПУЛМОНАРНИ СИМПТОМИ – чувство на недостаток на воздух, можно крварење и белодробен едем;
7. КОЖА/ ПЕРИФЕРИЈА – темни, издигнати кожни лезии и гангрена на екстремитетите како последица на микротромбоза.
Првиот чекор во дијагностицирањето на aHUS е потврда на постоење на TMA. Ова се утврдува со лабораториски наоди на тромбоцитопенија и микроангиопатска хемолиза: покачени вредности на лактат дехидрогеназа (LDH), намален хемоглобин и број на еритроцити, значително намален хаптоглобин, зголемен слободен хемоглобин и присуство на шистоцити во периферната крвна размаска. Потребно е да се исклучат други заболувања што предизвикуваат TMA, како тромботична тромбоцитопенична пурпура (TTP), која се исклучува со мерење на активноста на ADAMTS13, како и типичен HUS, кој се исклучува со микробиолошки испитувања. Дополнително, може да се испитаат нивоата на C3 и C4 комплемент, активноста на CH50, како и да се спроведе генетско тестирање, иако тоа не е неопходно за започнување на терапијата.
ПОСЛЕДИЦИ
Пред воведувањето на современите терапии, квалитетот на живот кај пациентите со aHUS бил значително нарушен, со чести бубрежни компликации, хипертензија, невролошки оштетувања, гастроинтестинални тегоби, тромбози и висок морталитет. Со примената на екулизумаб, прогнозата е значително подобрена, особено доколку терапијата се започне навреме. Сепак, ризикот од релапс постои по прекинот на терапијата и е потребно внимателно следење.
ТРЕТМАН
Третманот на aHUS е индивидуализиран и комплексен, често долготраен и спроведен во услови на интензивна нега. Целта е намалување на хемолизата, подобрување на бубрежната функција, спречување на релапси и обезбедување соодветна поддржувачка терапија. Препорачана терапија од прва линија е екулизумаб, кој го блокира терминалниот пат на комплементот и ја спречува тромботичната микроангиопатија. Се препорачува рана примена, идеално во првите 24 часа, со задолжителна вакцинација против Neisseria meningitidis и антибиотска профилакса.
Поддржувачката терапија вклучува:
ЗАМЕНА НА БУБРЕЖНАТА ФУНКЦИЈА – дијализа при тешка бубрежна инсуфициенција;
ПЛАЗМАФЕРЕЗА – кај случаи со автоантитела;
ПРИМЕНА НА ИНТРАВЕНСКИ ИМУНОГЛОБУЛИНИ
АНТИХИПЕРТЕНЗИВНА ТЕРАПИЈА
КОРЕКЦИЈА НА ЕЛЕКТРОЛИТЕН ДИСБАЛАНС
РЕДОВНО КЛИНИЧКО И ЛАБОРАТОРИСКО СЛЕДЕЊЕ
SINDROMA HEMOLITIKO-UREMIKE ATIPIKE (aHUS) / ATYPICAL HEMOLYTIC UREMIC SYNDROME (aHUS)
ICD-10 D59.3
PREVALENCA – vërehet afërsisht te 1–9/100 000 pacientë
HYRJE
Sindroma hemolitiko-uremike atipike (aHUS) është një sëmundje e rrallë, gjenetike, trombocitike mikroangiopatike, serioze, progresive dhe sistemike, e cila prek kryesisht veshkat, enët e gjakut dhe qelizat e gjakut. Sëmundja karakterizohet nga triada klasike: anemi hemolitike mikroangiopatike, trombocitopeni dhe disfunksion akut i veshkave. Shkaku i aHUS lidhet me mutacione gjenetike ose me praninë e autoantitrupave, si pasojë e të cilave një pjesë e sistemit imunitar – sistemi i komplementit – aktivizohet në mënyrë të tepruar. Kjo çon në ndryshimin themelor patologjik të aHUS, të njohur si trombozë mikroangiopatike (TMA). Si rezultat, formohen trombe, dëmtohen enët e vogla të gjakut dhe ndodh shkatërrimi i qelizave të gjakut. Pasoja përfundimtare mund të jetë insuficienca renale, anemia, trombocitopenia, goditja në tru ose infarkti i miokardit, madje edhe vdekja e shpejtë. Fillimi i sëmundjes mund të ndodhë në çdo moshë. Afërsisht 20–25% e rasteve janë familjare dhe më shpesh lidhen me një model autosomal dominant të predispozicionit trashëgues.
ETIOLOGJIA
aHUS është një sëmundje që shoqërohet me aktivizim të tepruar të sistemit të komplementit, duke rezultuar në dëmtim endotelial. Tek individët e shëndetshëm, sistemi i komplementit rregullohet në mënyrë strikte nga proteina të ndryshme, si faktori H, faktori I dhe proteina kofaktore membranore. Janë identifikuar mutacione patogjene në disa gjene që kodojnë proteina dhe rregullatorë të kaskadës së komplementit. Riorganizimet në gjenin CFH dhe në gjenet e lidhura me CFH gjithashtu mund të çojnë në një fenotip klinik të ngjashëm. Ekzistojnë tre rrugë kryesore të aktivizimit të sistemit të komplementit. Tek personat me HUS, rruga alternative është vazhdimisht aktive për shkak të çrregullimeve të lindura (gjenetike) ose të fituara të komplementit (p.sh. autoantitrupa kundër faktorit H, lindja, sëmundjet malinje, infeksioni me HIV ose transplantimi i organeve). Aktivizimi i vazhdueshëm dhe i pakontrolluar i komplementit mund të nxitet nga ngjarje relativisht të padëmshme, si infeksionet e traktit respirator të sipërm ose të traktit gastrointestinal. Tek pacientët me aHUS, këto ngjarje mund të shkaktojnë aktivizim të plotë të sistemit të komplementit, duke çuar në TMA, trombozë difuze, dëmtim të enëve të vogla të gjakut dhe hemolizë. Është përshkruar gjithashtu një lidhje e mundshme me delecione të gjeneve CFHR1 dhe CFHR3, të cilat rrisin rrezikun për zhvillimin e autoantitrupave.
SIMPTOMAT DHE DIAGNOSTIKIMI
Ecuria klinike dhe ashpërsia e aHUS ndryshojnë ndjeshëm dhe varen nga lloji i mutacionit ose disfunksionit të fituar, nga faktorët nxitës të pranishëm, nga shkalla e dëmtimit të mëparshëm të organeve dhe nga faktorë të tjerë. Tek disa pacientë simptomat zhvillohen në mënyrë akute, ndërsa tek të tjerë sëmundja ka një ecuri kronike, subklinike me simptoma më të lehta. Më shpesh preken veshkat, duke rezultuar në ulje të funksionit të tyre. Megjithatë, simptomat e shkaktuara nga ishemia dhe tromboza mund të shfaqen edhe në sisteme të tjera, më shpesh në sistemin nervor qendror, traktin gastrointestinal, lëkurë dhe zemër. Si pasojë e TMA zhvillohet anemia hemolitike mikroangiopatike, ku shkatërrimi i eritrociteve çon në konsumim të trombociteve. Anemia hemolitike, trombocitopenia dhe insuficienca renale janë karakteristikat themelore të aHUS.
Simptomat përfshijnë:
1. SIMPTOMA TË PËRGJITHSHME – zbehje, ulje të oreksit, lodhje, konfuzion dhe dobësi, si pasojë e anemisë dhe çlirimit të mediatorëve inflamatorë;
2. SIMPTOMA TË INSUFICIENCËS RENALE – oliguri ose anuri, edeme për shkak të mbajtjes së lëngjeve dhe humbjes së proteinave, si dhe presion i rritur i gjakut; mund të shfaqen edhe dobësi dhe konfuzion për shkak të rritjes së substancave azotike në gjak;
3. SIMPTOMA NEUROLOGJIKE – konfuzion, kriza epileptike, goditje në tru, koma, çrregullime të shikimit dhe deficite të tjera neurologjike;
4. SIMPTOMA DIGESTIVE – nauze, të vjella, diarre, dhimbje abdominale dhe inflamacion i mundshëm i pankreasit;
5. SIMPTOMA KARDIOVASKULARE – hipertension, aritmi, anginë pectoris dhe infarkt i miokardit;
6. SIMPTOMA PULMONARE – ndjenjë e mungesës së ajrit, gjakderdhje e mundshme dhe edemë pulmonare;
7. LËKURË / PERIFERI – lezione të errëta, të ngritura të lëkurës dhe gangrenë e ekstremiteteve si pasojë e mikrotrombozës.
Hapi i parë në diagnostikimin e aHUS është konfirmimi i pranisë së TMA. Kjo përcaktohet nga gjetjet laboratorike të trombocitopenisë dhe hemolizës mikroangiopatike: rritje e laktat-dehidrogjenazës (LDH), ulje e hemoglobinës dhe e numrit të eritrociteve, ulje e theksuar e haptoglobinës, rritje e hemoglobinës së lirë dhe prani e shistociteve në strishon periferike të gjakut.Duhet të përjashtohen sëmundje të tjera që shkaktojnë TMA, si purpura trombocitike trombocitopenike (TTP), e cila përjashtohet me matjen e aktivitetit të ADAMTS13, si dhe HUS tipik, i cili përjashtohet me ekzaminime mikrobiologjike. Gjithashtu, mund të maten nivelet e komplementit C3 dhe C4, aktiviteti i CH50, si dhe të kryhet testim gjenetik, megjithëse ky nuk është i domosdoshëm për fillimin e terapisë.
PASOJAT
Para futjes së terapive moderne, cilësia e jetës së pacientëve me aHUS ishte ndjeshëm e dëmtuar, me komplikime të shpeshta renale, hipertension, dëmtime neurologjike, shqetësime gastrointestinale, tromboza dhe mortalitet të lartë. Me përdorimin e ekulizumab, prognoza është përmirësuar ndjeshëm, veçanërisht nëse terapia fillohet në kohë. Megjithatë, rreziku i relapsit ekziston pas ndërprerjes së terapisë dhe kërkohet monitorim i kujdesshëm.
TRAJTIMI
Trajtimi i aHUS është i individual dhe kompleks, shpesh afatgjatë dhe i realizuar në kushte të kujdesit intensiv. Qëllimi është reduktimi i hemolizës, përmirësimi i funksionit renal, parandalimi i relapsit dhe sigurimi i terapisë mbështetëse adekuate. Terapia e linjës së parë e rekomanduar është ekulizumab, i cili bllokon rrugën terminale të komplementit dhe parandalon trombozën mikroangiopatike. Rekomandohet aplikim i hershëm, idealisht brenda 24 orëve, me vaksinim të detyrueshëm kundër Neisseria meningitidis dhe profilaksi antibiotike.
Terapia mbështetëse përfshin:
ZËVENDËSIM I FUNKSIONIT RENAL – dializë në insuficiencë të rëndë renale;
PLAZMAFEREZË – në rastet me autoantitrupa;
ADMINISTRIM I IMUNOGLOBULINAVE INTRAVENOZE;
KORRIGJIM I DISBALANCËS ELEKTROLITIKE;
TERAPI ANTIHIPERTENSIVE;
KORIGJIMI I IMBALANCËS ELEKTROLITIKE;
MONITORIM I RREGULLT KLINIK DHE LABORATORIK.
