Во рамките на 8. сезона на националната кампања „Ги запознаваме ретките болести“, што ја изведува здружението „Ретко е да си редок“, секој ден од февруари ќе објавуваме по еден текст за различни ретки состојби од кои заболуваат граѓаните во Македонија.
НЕДОСТИГ НА КАРНИТИН ПАЛМИТОИЛ ТРАНСФЕРАЗА II – МИОПАТСКА ФОРМА/CARNITINE PALMIOYL TRANSFERASE II DEFICIENCY, MYOPATHIC FORM
MKБ-10 Е71.3
ПРЕВАЛЕНЦА – во литературата се пријавени околу 300 случаи на миопатска форма, но со овој број може да се потцени преваленцата на болеста.
ВОВЕД
Миопатската форма на недостигот на карнитин палмитоил трансфераза II (CPT II), наследно метаболичко нарушување што влијае на митохондријалната оксидација на масните киселини со долг ланец (LCFA), е најчестата тешка форма на дефицит на CPT II. Миопатската форма конкретно влијае на функцијата на скелетните мускули. Недостигот на CPT II настанува поради мутации во генот CPT2, кој го кодира ензимот CPT II. Овој ензим има клучна улога во транспортот на масните киселини со долга јаглеродна низа во митохондриите, каде што се разградуваат за да се ослободи енергија. Кога овој ензим недостига или не функционира правилно, организмот не може ефективно да ги користи мастите за енергија, особено при периоди на глад или физичка активност што доведува до мускулна слабост. Возраста на почетокот варира помеѓу 1 и 61 година, при што 70% од случаите првпат се регистрирани во детството на засегнатите лица. Болеста е почеста кај лица од машки пол.
ЕТИОЛОГИЈА
Миопатската форма на недостиг на карнитин палмитоил трансфераза II се наследува на автосомно рецесивен начин, што значи дека личноста треба да наследи две копии од мутираниот ген CPT2 (една од секој родител) за да се развие ова нарушување. Дефектот во генот CPT2 резултира со намалена или никаква активност на ензимот CPT II, што го нарушува транспортот на масни киселини со долга јаглеродна низа во митохондриите со цел подложување на бета-оксидација. Овој дефект води до неспособност да се генерира доволно енергија од мастите, особено во периоди на физички стрес или пост, кои се чести поттикнувачи на симптомите кај засегнатите лица. Кај лицата кои живеат во регионот на северна Европа, најчесто се наоѓаат патогените варијанти p.Ser113Leu, p.Pro50His и p.Lys414ThrfsTer7, додека кај Јапонците, се чини дека варијантата p.Phe383Tyr има најголема преваленца. Кај лицата кои живеат во областа Кавказ, најчеста мутација (60 %) е мутацијата p.Ser113Leu, која ја нарушува стабилноста на ензимот.
СИМПТОМИ И ДИЈАГНОСТИЦИРАЊЕ
Миопатската форма на недостигот на карнитин палмитоил трансфераза II се карактеризира со доминантна мускулна слабост и нетолеранција на вежбање. Клучните симптоми вклучуваат:
мускулна болка (мијалгија) – често предизвикана од физичка активност или постење;
мускулна слабост – може да биде блага до умерена, со епизоди на поизразена слабост при стрес или вежбање;
рабдомиолиза – во сериозни случаи, се јавува распаѓање на мускулите, при што се ослободуваат мускулни влакна во крвотокот кои можат да предизвикаат оштетување на бубрезите (екстремно покачување на серумската креатин фосфокиназа – CPK) и миоглобинурија (во 75 % од случаите), или пак, бубрежна инсуфициенција (во 8–25 % од случаите, но ретко се јавува потреба од дијализа);
нетолеранција на вежбање – тешкотии при активности за кои е потребна издржливост, особено оние кои вклучуваат продолжен физички напор;
епизоди на мускулни грчеви и замор – особено по продолжена физичка активност;
појави со интеркурентни вирусни заболувања;
миоглобинурија – присуство на миоглобин во урината, што може да доведе до потемнување на урината за време на епизодата на распаѓање на мускулите.
Симптомите варираат по сериозност и некои луѓе можат да доживеат епизоди само по продолжено вежбање или во периодите на пост. Дијагнозата на миопатската форма на недостигот на карнитин палмитоил трансфераза II обично вклучува комбинација на клиничка проценка, лабораториски тестови и генетски анализи:
клиничка историја и симптоми – деталната историја на нетолеранција на вежбање, мускулна болка и епизоди на распаѓање на мускулите (рабдомиолиза) е клучна за сомневање за ова нарушување;
крвни анализи – крвните тестови можат да покажат зголемени нивоа на мускулни ензими, како што се креатин киназа (CK) и лактат дехидрогеназа (LDH), за време на епизодите на мускулно оштетување; може да се направи проверка и на серумските нивоа на карнитин;
тестови на урина – миоглобинуријата (присуство на миоглобин во урината) е карактеристична за рабдомиолизата, која често се јавува за време на акутна епизода;
тандемска масена спектрометрија на серумски ило плазма-ацилкарнитини, проследена со анализа на мутации и мерења на активноста на ензимот CPT2 во свежи циркулирачки лимфоцити, мускули или фибробласти;
генетско тестирање – потврдувањето на дијагнозата обично се прави преку генетско тестирање за да се идентификуваат мутациите во генот CPT2;
биопсија на мускул – во некои случаи, може да биде извршена биопсија на мускулот за да се оцени митохондријалната функција и да се потврди дијагнозата, иако овој инвазивен метод е делумно непотребен со сè поголемата достапност на генетските тестирања.
ПОСЛЕДИЦИ
Со соодветно управување, лицата со миопатска форма на недостигот на карнитин палмитоил трансфераза II можат да водат релативно нормален живот, иако обично имаат ограничувања во физичката активност. Исто така, како предизвикувачки фактори се јавуваат стресот, ниските температури, општата анестезија, лишувањето од сон и состојбите кои вообичаено се поврзани со зголемена зависност на мускулите од липидниот метаболизам. Повремено се јавува краен стадиум на бубрежна болест предизвикана од интерстицијален нефритис со акутна тубуларна некроза, при која се јавува потреба од дијализа. Тешките епизоди на рабдомиолиза можат да бидат животозагрозувачки доколку не се лекуваат на време, но повеќето лица со миопатска форма имаат добар долгогодишен исход.
ТРЕТМАН
Во овој момент не постои конкретен лек за миопатската форма на недостигот на карнитин палмитоил трансфераза II, но фокусот е насочен кон справување со симптомите, превенција на епизодите и поддршка на метаболизмот за енергија преку:
диететска манипулација – една од главните стратегии за третман е
прилагодување на исхраната за да се избегне постење и да се обезбеди континуиран внес на гликоза; високохидратната и нискомасната диета можат да помогнат во намалувањето на потребата од оксидација на масни киселини за време на стресни периоди;
суплементација со Л-карнитин и анаплеротската диетална терапија со трихептоин – често се препорачува бидејќи карнитинот игра клучна улога во транспортот на масните киселини во митохондриите; суплементирањето со карнитин може да помогне во подобрувањето на способноста на организмот да користи масти за енергија;
избегнување пост – на пациентите обично им се препорачува да избегнуваат продолжено постење, особено преку ноќ, за да се намали ризикот од предизвикување симптоми; од голема важност се редовните оброци со соодветен внес на јаглени хидрати;
соодветна физичка активност – пациентите треба да ја прилагодат својата физичка активност за да избегнат прекумерен напор бидејќи интензивната физичка активност може да предизвика епизоди на мускулна болка или рабдомиолиза;
акутен третман – во случаи на акутна рабдомиолиза може да се јави потреба од хоспитализација со интравенозни течности и мониторирање на функцијата на бубрезите бидејќи сериозното распаѓање на мускулите може да доведе до оштетување на бубрезите.
MUNGESA E KARNITINËS PALMITOILE TRANSFERAZËS II – FORMA MIOPATIKE/CARNITINE PALMIOYL TRANSFERASE II DEFICIENCY, MYOPATHIC FORM
ICD-10 Е71.3
PREVALENCA
Në literaturë janë raportuar rreth 300 raste të formës miopatike, por ky numër mund ta nënvlerësojë prevalencën e vërtetë të sëmundjes.
HYRJE
Forma miopatike e mungesës së karnitinës palmitoile transferazës II (CPT II), një çrregullim metabolik i trashëguar që ndikon në oksidimin mitokondrial të acideve yndyrore me zinxhir të gjatë (LCFA), është forma më e zakonshme e rëndë e mungesës së CPT II. Forma miopatike ndikon në mënyrë specifike në funksionin e muskujve skeletorë. Mungesa e CPT II ndodh për shkak të mutacioneve në gjenin CPT2, i cili kodon enzimën CPT II. Kjo enzimë luan një rol kyç në transportin e acideve yndyrore me zinxhir të gjatë në mitokondrie, ku shpërbëhen për të çliruar energji. Kur kjo enzimë mungon ose nuk funksionon siç duhet, trupi nuk mund të përdorë në mënyrë efektive yndyrnat për energji, veçanërisht gjatë periudhave të urisë ose aktivitetit fizik që çon në dobësi të muskujve. Mosha e fillimit të sëmundjes varion nga 1 deri në 61 vjeç, ku 70% e rasteve regjistrohen fillimisht në fëmijërinë e personave të prekur. Sëmundja është më e shpeshtë te meshkujt.
ETIOLOGJIA
Forma miopatike e mungesës së karnitinës palmitoile transferazës II trashëgohet në mënyrë autosomale recesive, që do të thotë se një person duhet të trashëgojë dy kopje të gjenit të mutuar CPT2 (një nga secili prind) për të zhvilluar këtë çrregullim. Defekti në gjenin CPT2 rezulton me reduktim ose mungesë të aktivitetit të enzimës CPT II, gjë që dëmton transportin e acideve yndyrore me zinxhir të gjatë në mitokondrie për t'iu nënshtruar beta-oksidimit. Ky defekt çon në paaftësi për tu gjeneruar energji e mjaftueshme nga yndyrnat, veçanërisht gjatë periudhave të stresit fizik ose agjërimit, të cilët shpesh janë nxitës/shkaktarë të shfaqjes së simptomave te personat e prekur nga kjo sëmundje. Tek individët që jetojnë në rajonin e Evropës veriore, variantet patogjene p.Ser113Leu, p.Pro50His dhe p.Lys414ThrfsTer7 gjenden më së shpeshti, ndërsa te japonezët varianti p.Phe383Tyr duket se ka prevalencën më të lartë. Te personat që jetojnë në rajonin e Kaukazit, mutacioni më i zakonshëm (60%) është mutacioni p.Ser113Leu, i cili çrregullon stabilitetin e enzimës.
SIMPTOMAT DHE DIAGNOSTIKIMI
Forma miopatike e mungesës së karnitinës palmitoile transferazës II karakterizohet nga dobësia mbizotëruese e muskujve dhe intoleranca ndaj stërvitjes. Simptomat kryesore janë:
dhimbja muskulore (mialgji) – shpesh e shkaktuar nga aktiviteti fizik ose agjërimi;
dobësia muskulore – mund të jetë e lehtë deri në mesatare, me episode të dobësisë më të theksuar gjatë stresit ose stërvitjes;
rabdomioliza – në raste të rënda, ndodh shkatërrimi i muskujve, që çon në lëshimin e fibrave muskulore në qarkullimin e gjakut të cilat mund të shkaktojnë dëmtim të veshkave (rritje ekstreme e kreatinë fosfokinazës në serum – CPK) dhe mioglobinuri (në 75% të rasteve), ose insuficiencë renale (në 8-25% të rasteve, por rrallë lindë nevoja për dializë);
intoleranca ndaj stërvitjes/ushtrimeve – vështirësi gjatë aktiviteteve që kërkojnë qëndrueshmëri, veçanërisht ato që përfshijnë sforcim të zgjatur fizik;
episodet e ngërçeve muskulore dhe lodhja – sidomos pas aktivitetit fizik të zgjatur;
shfaqjet me sëmundje virale interkurente;
mioglobinuria – prania e mioglobinës në urinë, e cila mund të çojë në errësimin e urinës gjatë një episodi të shkatërrimit të muskujve.
Simptomat variojnë për nga serioziteti i tyre; disa persona mund të përjetojnë episode vetëm pas stërvitjes së zgjatur ose gjatë periudhave të agjërimit. Diagnoza e formës miopatike të mungesës së karnitinës palmitoile transferazës II zakonisht përfshin kombinim të vlerësimit klinik, testeve laboratorike dhe analizave gjenetike:
historia klinike dhe simptomat – historia e detajuar e intolerancës ndaj stërvitjes, dhimbjes muskulore dhe episodeve të shkatërrimit të muskujve (rabdomiolizës) është thelbësore për të dyshuar për praninë e këtij çrregullimi;
analizat e gjakut – analizat e gjakut mund të tregojnë nivele të rritura të enzimave të muskujve, siç janë kreatinë kinaza (CK) dhe laktat dehidrogjenaza (LDH), gjatë episodeve të dëmtimit të muskujve; mund të kontrollohen edhe nivelet e karnitinës në serum;
testet e urinës – mioglobinuria (prania e mioglobinës në urinë) është karakteristike për rabdomiolizën, e cila shpesh paraqitet gjatë një episodi akut;
spektrometria e masës së njëpasnjëshme e acilkarnitinave të serumit ose plazmës, e ndjekur nga analiza e mutacioneve dhe matjet e aktivitetit të enzimës CPT2 në limfocitet qarkulluese të freskëta, muskuj ose fibroblaste;
testimi gjenetik – konfirmimi i diagnozës zakonisht bëhet përmes testimit gjenetik për të identifikuar mutacionet në gjenin CPT2;
biopsija e muskujve – në disa raste, biopsia e muskujve mund të kryhet për të vlerësuar funksionin mitokondrial dhe për të konfirmuar diagnozën, megjithëse kjo metodë invazive është pjesërisht e panevojshme si pasojë e disponueshmërinë në rritje të testimit gjenetik.
PASOJAT
Me menaxhimin e duhur, personat me formën miopatike të mungesës së karnitinës palmitoile transferazës II mund të bëjnë jetë relativisht normale, megjithëse zakonisht kanë kufizime në aktivitetin fizik. Gjithashtu, si faktorë shkaktarë shfaqen stresi, temperaturat e ulta, anestezia e përgjithshme, mungesa e gjumit dhe gjendjet që zakonisht shoqërohen me rritjen e varësisë së muskujve nga metabolizmi i lipideve. Ndonjëherë dëmtimi i veshkave i shkaktuar nga nefriti intersticial me nekrozë tubulare akute mund të arrijë deri në fazën përfundimtare ku lindë nevoja për trajtim me dializë. Episodet e rënda të rabdomiolizës mund të jenë kërcënuese për jetën nëse nuk trajtohen në kohë, por shumica e personave me formën miopatike kanë një rezultat afatgjatë të mirë.
TRAJTIMI
Aktualisht nuk ka një kurë specifike për formën miopatike të mungesës së karnitinës palmitoile transferazës II, por fokusi është në menaxhimin e simptomave, parandalimin e episodeve dhe rritjen e metabolizmit të energjisë përmes:
manipulimit të dietës – një nga strategjitë kryesore të trajtimit është rregullimi i dietës për të shmangur agjërimin dhe për të siguruar marrjen e vazhdueshme të glukozës; një dietë me shumë karbohidrate dhe me pak yndyrë mund të ndihmojë në reduktimin e nevojës për oksidim të acideve yndyrore gjatë periudhave stresuese;
suplementimit me L-karnitinë dhe terapisë dietike anaplerotike me triheptoinë – rekomandohet shpesh sepse karnitina luan një rol kyç në transportin e acideve yndyrore në mitokondrie; plotësimi me karnitinë mund të ndihmojë në përmirësimin e aftësisë së trupit për të përdorur yndyrën për energji;
shmangies së agjërimit – pacientët zakonisht këshillohen të shmangin agjërimin e zgjatur, veçanërisht gjatë natës, për të zvogëluar rrezikun e nxitjes së simptomave; vaktet e rregullta me marrjen adekuate të karbohidrateve janë të një rëndësie të veçantë;
aktivitetit fizik adekuat – pacientët duhet të rregullojnë aktivitetin e tyre fizik për të shmangur sforcimet e tepruara pasi aktiviteti fizik intensiv mund të shkaktojë episode të dhimbjeve muskulore ose rabdomiolizës;
trajtimit akut – në rastet e rabdomiolizës akute mund të lindë nevoja për hospitalizim, terapi me lëngje intravenoze dhe monitorim të funksionit të veshkave sepse shkatërrimi serioz i muskujve mund të çojë në dëmtim të veshkave.
