Во рамките на 8. сезона на националната кампања „Ги запознаваме ретките болести“, што ја изведува здружението „Ретко е да си редок“, секој ден од февруари ќе објавуваме по еден текст за различни ретки состојби од кои заболуваат граѓаните во Македонија.
ДАБИН–ЏОНСОНОВ СИНДРОМ/ DUBIN JOHNSON SYNDROME (DJS)
MKB-10 E80.6
ПРЕВАЛЕНЦА – преваленцата на Дабин–Џонсоновиот синдром се проценува на помалку од еден случај на 100 000 лица на глобално ниво. Дабин–Џонсоновиот синдром влијае на лица од секакво етничко потекло, но најчесто се јавува кај иранските или мароканските Евреи, кај кои, поради мутации, е пријавено дека се јавува кај до 1/1 300 поединци.
ВОВЕД
Дабин–Џонсоновиот синдром претставува бенигно, ретко заболување кое се карактеризира со појава на хипербилирубинемија, предоминантно на конјугираниот билирубин. Болеста првпат е опишана во 1957 година од страна на патолозите Френк Џонсон и Исадор Дубин како клиничко-патолошки ентитет кој се состои од хронична идиопатска жолтица и неидентификуван пигмент во црниот дроб. Кај пациентите обично се појавува за време на адолесценцијата или младата зрелост со блага до умерена, повторлива жолтица без чешање, често предизвикана од интеркурентни болести, бременост, орални контрацептиви или лекови. Понекогаш се забележува присуство на абдоминална болка и замор за време на епидемии, а додека пак, хепатоспленомегалијата може да биде присутна во ретки случаи. Болеста подеднакво е застапена кај двата пола, иако кај машкиот пол обично се манифестира порано во текот на животот врз основа на лабораториски тестови.
ЕТИОЛОГИЈА
Дабин–Џонсоновиот синдром е бенигно заболување кое се наследува на автосомно рецесивен начин и е предизвикано од хомозиготни мутации во генот за повеќекратна отпорност на лекови, односно протеин 2 (ABCC2). Нарушената билијарна екскреција на билирубин глукурониди се должи на мутација во каналикуларниот повеќекратен протеин 2 отпорен на лекови (MRP2). ABCC2 кодира апикален мембрански транспортер зависен од ATP (АТП) кој посредува во одливот на билирубин глукурониди и други конјугирани органски анјони од хепатоцитите во жолчката. Конјугираната хипербилирубинемија е резултат на дефектен ендоген и егзоген трансфер на анјонски конјугати од хепатоцитите во жолчката. Темнопигментираниот црн дроб се должи на полимеризираните метаболити на епинефрин, а не на билирубинот.
СИМПТОМИ И ДИЈАГНОСТИЦИРАЊЕ
Пациентите со Дабин–Џонсоновиот синдром најчесто се асимптоматски, иако одреден дел од нив можат да имаат благи конституционални симптоми. Главниот симптом е појавата на интермитентна жолтица, која се должи на дефектниот трансфер на билирубинот, кој првично се таложи во црниот дроб, а потоа преку крвта се депонира во кожата и очите. Кај жените, болеста може да биде супклиничка сè до периодот на бременост или до примената на орални контрацептиви, при што може да се јави јасна жолтица. Вообичаено, хепаталните тестови кај пациентите со Дабин–Џонсоновиот синдром се во границите на нормалата.
Активностите на ензимите на црниот дроб, односно аминотрансферази, алкална фосфатаза, гама-глутамил транспептидаза, вкупната концентрација на жолчката киселина, нивото на албумин и протромбинското време, се нормални. Може да се забележи поврзаност со недостаток на фактор VII на коагулација, особено кај иранските и мароканските Евреи. Хистолошките студии откриваат типично црно-кафеав грануларен пигмент на таложење во цитозолот на хепатоцитите, главно во центрилобуларната област, без други хистолошки абнормалности.
При дијагностицирањето, медицинското лице треба да се посомнева на Дабин–Џонсоновиот синдром кај пациенти кои покажуваат изолирана конјугирана хипербилирубинемија (без промени во активноста на ензимите на црниот дроб) во отсуство на каква било септична состојба, ултразвучна аномалија на црниот дроб или потенцијално интерферирачки лек. Во овој контекст, карактеристичниот модел на уринарна екскреција на копропорфирин (покачен дел од копропорфирин I, над 80 %, со нормално вкупно ниво на копропорфирин) обично е дијагностички за Дабин–Џонсоновиот синдром. Исто така, и 99mTc-HIDA холесцинтиграфијата може да биде дијагностичка, односно таа покажува задоцнета или невизуелизација на жолчното ќесе и жолчните канали и продолжена визуелизација на црниот дроб. Дефинитивната дијагноза може да се добие преку молекуларна анализа на генот ABCC2. Иако хистолошките студии исто така дозволуваат конечна дијагноза, биопсијата на црниот дроб не се изведува систематски со оглед на инвазивната природа на процедурата заедно со бенигната прогноза на болеста. Главната диференцијална дијагноза на која треба да се внимава е другата форма на конјугираната хипербилирубинемија – Роторов синдром.
ПОСЛЕДИЦИ
Дабин–Џонсоновиот синдром е бенигно нарушување и прогнозата за пациентите е добра, што ја нагласува потребата од правилна дијагноза за да се избегнат непотребни дијагностички процедури, третман и следење. Некои новороденчиња имаат холестаза, а хормоналните контрацептиви и бременоста можат да доведат до очигледна жолтица и иктерус (пожолтување на очите и кожата). Не е забележана прогресија до откажување на црниот дроб, или пак, цироза или хепатална фиброза.
ТРЕТМАН
Дабин–Џонсоновиот синдром е бенигна состојба за која не е потребен посебен третман, иако има податоци дека краткотрајната администрација на фенобарбитал го намалува нивото на серумскиот билирубин, но во некои случаи. Сепак, од голема важност е самата состојба да се препознае и да се диференцира од останатите облици на нарушување на метаболизмот на билирубинот за кои е потребен соодветен третман. Иако голем дел од пациентите во текот на животот имаат рекурентни епизоди на жолтица, истите се бенигни и вообичаено поминуваат без третман. Сепак, разградбата на одредени лекови може да биде засегната кај пациентите со Дабин–Џонсоновиот синдром, па од таа причина лекарите треба да бидат внимателни при одредувањето на терапија кај овие пациенти. Препорачано е генетско советување за пациентите со оваа болест и за нивните семејства.
SINDROMA DUBIN JOHNSON/ DUBIN JOHNSON SYNDROME (DJS)
ICD-10 E80.6
PREVALENCA
Prevalenca e sindromës Dubin-Johnson vlerësohet të jetë më pak se një rast për 100 000 banorë në nivel global. Sindroma Dubin-Johnson prek njerëzit e të gjitha përkatësive etnike, por është më i zakonshëm te hebrenjtë iranianë ose marokenë, te të cilët, për shkak të mutacioneve, është raportuar se mund të haset edhe deri në 1/1300 banorë.
HYRJE
Sindroma Dubin-Johnson është sëmundje beninje, e rrallë që karakterizohet nga prania e hiperbilirubinemisë, kryesisht e bilirubinës së konjuguar. Për herë të parë është përshkruar në vitin 1957 nga patologët Frank Johnson dhe Isador Dubin si një entitet klinikopatologjik i përbërë nga verdhëza kronike idiopatike dhe një pigment i paidentifikuar në mëlçi. Kjo sëmundje, që zakonisht paraqitet gjatë adoleshencës ose moshës së re, shfaqet me verdhëz të përsëritur në formë të butë deri në të moderuar, pa kruarje, shpesh e shkaktuar nga sëmundje interkurente, shtatzania, kontraceptivët oralë ose medikamente të ndryshme. Ndonjëherë mund të jenë të pranishme edhe dhimbjet e barkut dhe lodhja, ndërsa hepatosplenomegalia mund të haset në raste të rralla. Sëmundja është njëlloj e përhapur në të dyja gjinitë, megjithëse te meshkujt zakonisht manifestohet më herët gjatë jetës bazuar kjo në analizat laboratorike.
ETIOLOGJIA
Sindroma Dubin-Johnson është sëmundje beninje që trashëgohet në mënyrë autosomale recesive dhe shkaktohet nga mutacione homozigote në gjenin për rezistencë ndaj shumë barnave, gjegjësisht mutacione në proteinën 2 (ABCC2). Dëmtimi i ekskretimit biliar të glukuronideve të bilirubinës ndodh për shkak të një mutacioni në proteinën 2 kanalikulare rezistente ndaj shumë barnave (MRP2- Multidrug resistance-associated protein 2). ABCC2 kodon një transportues membranor apikal të varur nga ATP që ndërmjetëson kalimin e glukuronideve të bilirubinës dhe anioneve të tjera organike të konjuguara nga hepatocitet në fshikëzën e tëmthit. Hiperbilirubinemia e konjuguar rezulton nga transferimi i dëmtuar endogjen dhe ekzogjen i konjugatëve anionike nga hepatocitet në fshikëzën e tëmthit. Mëlçia ka pigment më të errët dhe kjo ndodh për shkak të metabolitëve të polimerizuar të epinefrinës, e jo të bilirubinës.
SIMPTOMAT DHE DIAGNOSTKIMI
Pacientët me sindromën Dubin-Johnson shpesh janë asimptomatikë, megjithëse një pjesë e caktuar e tyre mund të kenë simptoma të lehta konstitucionale. Simptomia kryesore është shfaqja e verdhëzës periodike, e cila vjen si pasojë e transferimit të dëmtuar të bilirubinës, e cila fillimisht grumbullohet në mëlçi dhe më pas, përmes gjakut, depozitohet në lëkurë dhe në sy. Te gratë, sëmundja mund të jetë subklinike deri në periudhën e shtatzënisë ose përdorimin e kontraceptivëve oralë, gjatë së cilës qartazi mund të shfaqet verdhëza. Zakonisht, testet e mëlçisë te pacientët me sindromën Dubin-Johnson janë brenda kufijve normalë.
Aktiviteti i enzimave të mëlçisë, gjegjësisht aminotransferazat, fosfataza alkaline, gama-glutamil transpeptidaza, përqendrimi total i acidit biliar, niveli i albuminave dhe koha e protrombinës, janë normale. Mund të vërehet një lidhje me mungesën e faktorit VII të koagulimit, veçanërisht te hebrenjtë iranianë dhe marokenë. Studimet histologjike zbulojnë depozitime tipike të pigmentit granular ngjyrë kafe të zezë në citosolin e hepatociteve, kryesisht në zonën centrilobulare, pa anomali të tjera histologjike.
Gjatë diagnostikimit, duhet të dyshohet për sindromën Dubin-Johnson te pacientët të cilët paraqesin hiperbilirubinemi të konjuguar të izoluar (pa ndryshime në aktivitetin e enzimave të mëlçisë) në mungesë të gjendjeve septike, anomalive të mëlçisë ose të ndonjë medikamenti potencialisht interferues. Në këtë kontekst, modeli karakteristik i sekretimit urinar të koproporfirinës (fraksion i ngritur i koproporfirinës I, mbi 80%, me nivel total normal të koproporfirinës) zakonisht është diagnostikues i sindromës Dubin-Johnson. Gjithashtu, edhe 99mTc-HIDA koleshintigrafia mund të përdoret për diagnostikimin e kësaj sëmundjeje; ajo tregon vonesë ose mosvizualizim të fshikëzës së tëmthit dhe kanaleve biliare dhe vizualizim të zgjatur të mëlçisë. Diagnoza përfundimtare vendoset përmes analizës molekulare të gjenit ABCC2. Edhe pse studimet histologjike mundësojnë gjithashtu një diagnozë përfundimtare, biopsia e mëlçisë nuk kryhet sistematikisht duke pasur parasysh natyrën invazive të procedurës si dhe prognozën beninje të sëmundjes. Diagnoza diferenciale kryesore që duhet pasur parasysh është forma tjetër e hiperbilirubinemisë së konjuguar – sindroma Rotor.
PASOJAT
Sindroma Dubin-Johnson është çrregullim beninj dhe prognoza është e mirë, gjë që thekson nevojën për diagnozë të saktë për të shmangur procedurat diagnostike, trajtimin dhe ndjekjen e panevojshme. Disa të porsalindur kanë kolestazë, ndërsa kontraceptivët hormonalë dhe shtatzania mund të çojnë në verdhëz dhe ikter të dukshëm (zverdhje të syve dhe lëkurës). Nuk është vënë re përparim i sëmundjes deri në atë shkallë që të çojë deri në dështim të mëlçisë, cirozë apo fibrozë hepatike.
TRAJTIMI
Sindroma Dubin-Johnson është gjendje beninje që nuk kërkon trajtim të veçantë, megjithëse ka të dhëna që administrimi afatshkurtër i fenobarbitalit ul nivelin e bilirubinës në serum, por në disa raste. Megjithatë, është me rëndësi të madhe njohja e vetë gjendjes dhe diferencimi i saj nga format e tjera të çrregullimit të metabolizmit të bilirubinës që kërkojnë trajtim të duhur.
Megjithëse një pjesë e madhe e pacientëve përjetojnë episode të përsëritura të verdhëzës gjatë gjithë jetës së tyre, këto janë beninje dhe zakonisht zgjidhen pa trajtim. Megjithatë, shpërbërja e barnave të caktuara mund të ndikohet në pacientët me sindromën Dubin-Johnson dhe për këtë arsye, mjekët duhet të jenë të kujdesshëm kur përshkruajnë terapinë për këta pacientë. Këshillimi gjenetik rekomandohet për pacientët me këtë sëmundje dhe familjet e tyre.
Sindroma Dubin-Johnson është gjendje beninje që nuk kërkon trajtim të veçantë, megjithëse ka të dhëna që administrimi afatshkurtër i Fenobarbitalit në disa raste ul nivelin e bilirubinës në serum. Megjithatë, është me rëndësi të madhe njohja e këtij çrregullimi dhe diferencimi i tij nga format e tjera të çrregullimit të metabolizmit të bilirubinës që kërkojnë trajtim të duhur. Megjithëse një pjesë e madhe e pacientëve gjatë jetës së tyre përjetojnë episode të përsëritura të verdhëzës, këto gjendje janë beninje dhe zakonisht zgjidhen pa trajtim. Megjithatë, te pacientët me sindromën Dubin-Johnson shpërbërja e disa barnave mund të ndikohet nga vetë sëmundja dhe për këtë arsye, mjekët duhet të jenë të kujdesshëm kur përshkruajnë terapi te këta pacientë. Këshillimi gjenetik rekomandohet jo vetëm për pacientët me këtë sëmundje por dhe për familjarët e tyre.
