Во рамките на 8. сезона на националната кампања „Ги запознаваме ретките болести“, што ја изведува здружението „Ретко е да си редок“, секој ден од февруари објавувавме по еден текст за различни ретки состојби од кои заболуваат граѓаните во Македонија. Кампањата завршува денеска.
ЦИТОТОКСИЧЕН Т-ЛИМФОЦИТЕН АНТИГЕН 4 ХАПЛОИНСУФИЦИЕНЦИЈА/ CYTOTOXIC T-LYMPHOCYTE ANTIGEN 4 (CTLA-4) HAPLOINSUFFICIENCY
MKБ-10 D84.8
ПРЕВАЛЕНЦА – забележана кај помалку од 1/1 000 000 население.
ВОВЕД
CTLA-4 хаплоинсуфициенција е ретка генетска состојба која се карактеризира со делумен дефицит на CTLA-4 протеинот, кој игра клучна улога во регулирањето на имунолошкиот систем. Оваа состојба е предизвикана со мутација или делеција на една копија на генот за CTLA-4, што доведува до недостаток на функционален CTLA-4 протеин. CTLA-4 (цитотоксичен Т-лимфоцитен антиген 4) е молекула која помага да се спречи прекумерна активација на Т-клетките и автоимунитет. Кога CTLA-4 е дефицитарен или дисфункционален, имунолошкиот систем станува прекумерно активен, што ја зголемува можноста за автоимуни заболувања, имунолошка дисрегулација и осетливост на инфекции. CTLA-4 хаплоинсуфициенцијата може да се манифестира со различни симптоми, вклучувајќи рекурентни инфекции, автоимуни заболувања и инфламаторни нарушувања. Состојбата најчесто се дијагностицира во детството или раната младост и е потребно внимателно водење на болеста за да се спречат сериозни компликации.
ЕТИОЛОГИЈА
CTLA-4 е изразен на површината на Т-клетките и игра важна улога како негативен регулатор на имунолошките одговори. Тој функционира со поврзување со костимулаторни молекули како CD80 и CD86 на антиген-презентирачките клетки (APC), што доведува до намалување на активацијата на Т-клетките и спречување на прекумерна имунолошка реакција која може да предизвика автоимуни заболувања. Кај лица со CTLA-4 хаплоинсуфициенција, мутацијата во едната копија на генот CTLA-4 резултира со намалена количина на функционален CTLA-4 протеин. Како последица на тоа, Т-клетките стануваат помалку регулирани, што доведува до претерана имунолошка реакција. Оваа имунолошка дисрегулација може да резултира со:
автоимуни заболувања – поради прекумерна активација на имунолошкиот систем, лицата со CTLA-4 хаплоинсуфициенција имаат зголемен ризик од развој на автоимуни заболувања, како што се автоимун тироидитис, дијабетес тип 1 и воспалителни болести на цревата;
имунолошки дефекти – и покрај прекумерната активација на имунолошкиот систем, тој често не може ефективно да се бори против инфекциите; овие лица се подложни на рекурентни или упорни инфекции, особено вирусни и габични инфекции;
нарушување на активацијата на Т-клетките – недостатокот на CTLA-4 води до зголемена активација на Т-клетките, што може да придонесе до развој на воспаление, оштетување на ткивата и различни инфламаторни нарушувања.
СИМПТОМИ И ДИЈАГНОСТИЦИРАЊЕ
Симптомите на CTLA-4 хаплоинсуфициенција можат да се разликуваат во зависност од тежината на состојбата и степенот на имунолошка дисрегулација. Честите манифестации вклучуваат:
рекурентни инфекции – поради нарушената регулација на имунолошкиот систем, лицата со CTLA-4 хаплоинсуфициенција имаат поголема подложност на инфекции, вклучувајќи рекурентни вирусни, бактериски и габични инфекции;
автоимуни заболувања – прекумерната имунолошка реакција може да доведе до развој на автоимуни заболувања кои можат да зафатат различни органи, како што се тироидата (автоимун тироидитис), панкреасот (дијабетес тип 1) и цревата (воспалителни болести на цревата). Симптомите на автоимуните заболувања вклучуваат замор, губење тежина, болки во зглобовите, кожни осипи и гастроинтестинални проблеми;
хронично воспаление – лицата можат да развијат хронични инфламаторни состојби, вклучително и лимфоцитна инфилтрација во различни органи, кожни осипи и воспаление на очите (увеитис) или зглобовите (артритис);
забавен раст кај деца – поради рекурентни инфекции и автоимуни манифестации, децата можат да имаат проблеми со растот, забавен развој и неуспех во напредување во тежина.
Дијагностицирањето на CTLA-4 хаплоинсуфициенција вклучува комбинација на клиничка проценка, генетско тестирање и анализа на имунолошкиот систем:
клиничка проценка – лекарот ќе ја процени медицинската историја на пациентот, семејната историја на автоимуни заболувања или имунодефициенции, како и симптомите, вклучувајќи рекурентни инфекции или симптоми на автоимуни заболувања;
генетско тестирање – есенцијално за потврдување на дијагнозата; ова тестирање идентификува мутации или делеции на CTLA-4 генот, кој се наоѓа на хромозом 2q33; мутациите на овој ген можат да резултираат во намален или отсутен CTLA-4 протеин, што води до хаплоинсуфициенција;
тестирање со флуоресцентна цитометрија – овој тест може да го оцени нивото на CTLA-4 на Т-клетките; намаленото ниво на CTLA-4 е индикативно за состојбата на хаплоинсуфициенција;
тестирање на имунолошката функција – оценката на имунолошката функција, вклучувајќи анализа на активацијата на Т-клетките и нивниот одговор на стимулирање, може да открие дисфункција поради недостатокот на правилно регулиран CTLA-4.
ПОСЛЕДИЦИ
Иако не постои лек за оваа состојба, со навремено откривање и соодветно управување со цел да се намалат инфекциите, воспалението и автоимунитетот, пациентите можат да водат релативно нормален и квалитетен живот. Тие не треба да бидат изолирани или ограничени во нивните секојдневни активности. Бидејќи типовите и степенот на имунолошка дисрегулација забележана и кај CTLA-4 хаплоинсуфициенцијата и кај недостатокот на LRBA, се доста променливи, засегнатите лица често имаат потреба од внимателно следење од страна на супспецијалист. Понатамошните истражувања и напредокот во имунолошките терапии се клучни за понатамошно подобрување на исходите за пациентите со CTLA-4 хаплоинсуфициенција
ТРЕТМАН
Бидејќи симптомите вклучуваат рекурентни инфекции, автоимуни заболувања и хронични воспаленија, се јавува потреба од внимателна и мултидисциплинарна медицинска грижа. Лекувањето на CTLA-4 хаплоинсуфициенција нема да го излечи нарушувањето, но фокусот е насочен кон управување со симптомите и спречување идни компликации. Стратегијата за управување вклучува:
имуносупресивна терапија – лекови како што се кортикостероиди и други имуносупресивни лекови (метотрексат, азатиоприн) можат да се користат за контрола на автоимуните заболувања и намалување на воспалението; овие третмани имаат за цел да ја намалат прекумерната имунолошка реакција и да спречат оштетување на ткивата;
интравенозен имуноглобулин (IVIG) – кај лица со рекурентни инфекции поради имунолошка дисфункција, IVIG-терапијата може да помогне за зајакнување на имунолошката функција преку обезбедување на антитела за борба против инфекциите;
управување со инфекции – навремено лекување со антибиотици, антивирусни и антигабични лекови; CTLA-4 хаплоинсуфициенцијата е ретка и сериозна состојба која доведува до имунолошка дисрегулација, со зголемен ризик за автоимуни заболувања и инфекции; недостатокот на CTLA-4 протеин доведува до прекумерна активација на Т-клетките и недостаток на имунолошка контрола, што може да предизвика сериозни здравствени проблеми.
HAPLOINSUFICIENCA T-LIMFOCITET CITOTIKSIKE ANTIGJEN 4/
CYTOTOXIC T-LYMPHOCYTE ANTIGEN 4 (CTLA-4) HAPLOINSUFFICIENCY
ICD-10 D84.8
PREVALENCA – e vërejtur te më pak se 1/1 000 000 banorë.
HYRJE
Haploinsuficienca e CTLA-4 është gjendje e rrallë gjenetike që karakterizohet nga një mungesë e pjesshme e proteinës CTLA-4, e cila luan një rol kyç në rregullimin e sistemit imunitar. Kjo gjendje shkaktohet nga një mutacion ose delecion e një kopjeje të gjenit për CTLA-4, duke çuar në mungesë të proteinës funksionale CTLA-4.CTLA-4 (antigjeni citotoksik i limfociteve T 4) është molekulë që ndihmon në parandalimin e aktivizimit të tepruar të qelizave T dhe autoimunitetit. Kur CTLA-4 është i mangët ose jofunksional, sistemi imunitar bëhet tepër aktiv, duke rritur mundësinë e sëmundjeve autoimune, çrregullimeve të rregullimit imunitar dhe ndjeshmërisë ndaj infeksioneve. Haploinsuficienca e CTLA-4 mund të manifestohet me simptoma të ndryshme, duke përfshirë infeksione të përsëritura, sëmundje autoimune dhe çrregullime inflamatore. Kjo gjendje zakonisht diagnostikohet në fëmijëri ose rini të hershme dhe kërkon menaxhim të kujdesshëm të sëmundjes për të parandaluar komplikimet serioze.
ETIOLOGJIA
CTLA-4 është i shprehur në sipërfaqen e qelizave T dhe luan një rol të rëndësishëm si një rregullator negativ i përgjigjeve imune. Ai funksionon duke u lidhur me molekulat kostimuluese si CD80 dhe CD86 në qelizat që paraqesin antigjenin (APC), gjë që çon në uljen e aktivizimit të qelizave T dhe parandalimin e reagimeve të tepruara imune që mund të shkaktojnë sëmundje autoimune. Tek individët me haploinsuficiencë të CTLA-4, mutacioni në njërën kopje të gjenit CTLA-4 rezulton në një sasi të reduktuar të proteinës funksionale CTLA-4. Si pasojë, qelizat T bëhen më pak të rregulluara, duke çuar në një reagim të tepruar imun. Ky çrregullim imunitar mund të rezultojë në:
sëmundje autoimune – për shkak të aktivizimit të tepruar të sistemit imunitar, individët me haploinsuficiencë të CTLA-4 kanë një rrezik të rritur për zhvillimin e sëmundjeve autoimune, si tiroiditi autoimun, diabeti tip 1 dhe sëmundjet inflamatore të zorrëve;
defekte imunitare – edhe pse sistemi imunitar është tepër aktiv, ai shpesh nuk është i aftë të luftojë në mënyrë efektive infeksionet; këta individë janë të prirur ndaj infeksioneve të përsëritura ose të qëndrueshme, veçanërisht infeksioneve virale dhe kërpudhore;
çrregullim të aktivizimit të qelizave T – mungesa e CTLA-4 çon në rritjen e aktivizimit të qelizave T, gjë që mund të kontribuojë në zhvillimin e inflamacionit, dëmtimin e indeve dhe çrregullimeve të ndryshme inflamatore.
SIMPTOMAT DHE DIAGNOSTIKIMI
Simptomat e haploinsuficiencës së CTLA-4 mund të ndryshojnë në varësi të ashpërsisë së gjendjes dhe shkallës së çrregullimit të sistemit imunitar. Manifestimet e zakonshme përfshijnë:
infeksione të përsëritura – për shkak të rregullimit të dëmtuar të sistemit imunitar, individët me haploinsuficiencë të CTLA-4 janë më të prirur ndaj infeksioneve, përfshirë infeksione të përsëritura virale, bakteriale dhe kërpudhore;
sëmundje autoimune – reagimi i tepruar imunitar mund të çojë në zhvillimin e sëmundjeve autoimune që mund të prekin organe të ndryshme, si tiroidja (tiroiditi autoimun), pankreasi (diabeti tip 1) dhe zorrët (sëmundje inflamatore të zorrëve). Simptomat e sëmundjeve autoimune përfshijnë lodhje, humbje peshe, dhimbje artikulare, skuqje të lëkurës dhe probleme gastrointestinale;
inflamacion kronik – individët mund të zhvillojnë gjendje inflamatore kronike, përfshirë infiltrimin limfocitar në organe të ndryshme, skuqje të lëkurës dhe inflamacion të syve (uveitis) ose nyjeve (artrit);
rritje e ngadalësuar te fëmijët -për shkak të infeksioneve të përsëritura dhe manifestimeve autoimune, fëmijët mund të kenë probleme me rritjen, zhvillim të ngadalësuar dhe mos përparim të mjaftueshëm në peshë.
Diagnostikimi i haploinsuficiencës së CTLA-4 përfshin një kombinim të vlerësimit klinik, testimit gjenetik dhe analizës së sistemit imunitar:
vlerësimi klinik – mjeku do të shqyrtojë historinë mjekësore të pacientit, historinë familjare të sëmundjeve autoimune ose imunodeficiencave, si dhe simptomat, përfshirë infeksionet e përsëritura ose simptomat e sëmundjeve autoimune;
testimi gjenetik – thelbësor për të konfirmuar diagnozën; ky test identifikon mutacione ose delecione të gjenit CTLA-4, i cili ndodhet në kromozomin 2q33. Mutacionet e këtij gjeni mund të rezultojnë në mungesë ose ulje të proteinës CTLA-4, duke çuar në haploinsuficiencë;
testimi me citometri fluoreshente – ky test mund të vlerësojë nivelin e CTLA-4 në qelizat T. Niveli i ulur i CTLA-4 është tregues për gjendjen e haploinsuficiencës;
testimi i funksionit imunitar – vlerësimi i funksionit të sistemit imunitar, përfshirë analizën e aktivizimit të qelizave T dhe përgjigjen e tyre ndaj stimujve, mund të zbulojë disfunksion për shkak të mungesës së rregullimit të duhur nga CTLA-4.
PASOJAT
Edhe pse nuk ka një kurë për këtë gjendje, me zbulim të hershëm dhe menaxhim të duhur për të reduktuar infeksionet, inflamacionin dhe autoimunitetin, pacientët mund të kenë një jetë relativisht normale dhe me cilësi. Ata nuk duhet të izolohen ose të kufizohen në aktivitetet e tyre të përditshme. Për shkak të llojeve dhe shkallës së çrregullimit të sistemit imunitar të vërejtur si në haploinsuficiencën e CTLA-4 ashtu edhe në mungesën e LRBA-së, individët e prekur shpesh kanë nevojë për monitorim të kujdesshëm nga specialistë. Kërkimet e mëtejshme dhe përparimet në terapitë imune janë thelbësore për përmirësimin e mëtejshëm të rezultateve për pacientët me haploinsuficiencë të CTLA-4.
TRAJTIMI
Për shkak se simptomat përfshijnë infeksione të përsëritura, sëmundje autoimune dhe inflamacion kronik, nevojitet kujdes i kujdesshëm dhe multidisiplinar mjekësor. Trajtimi i haploinsuficiencës së CTLA-4 nuk e shëron çrregullimin, por fokusohet në menaxhimin e simptomave dhe parandalimin e komplikimeve të ardhshme. Strategjitë e menaxhimit përfshijnë:
terapi imunosupresive – ilaçe si kortikosteroidet dhe ilaçet e tjera imunosupresive (metotreksati, azatioprina) mund të përdoren për të kontrolluar sëmundjet autoimune dhe për të reduktuar inflamacionin. Këto trajtime synojnë të zvogëlojnë reagimin e tepruar të sistemit imunitar dhe të parandalojnë dëmtimin e indeve;
imunoglobulinë intravenoze (IVIG) – tek individët me infeksione të përsëritura për shkak të disfunksionit të sistemit imunitar, terapia IVIG mund të ndihmojë në forcimin e funksionit imunitar duke siguruar antitrupa për të luftuar infeksionet;
menaxhim të infeksioneve – trajtim i shpejtë me antibiotikë, ilaçe antivirale dhe antifungale; haploinsuficienca e CTLA-4 është gjendje e rrallë dhe serioze që shkakton çrregullime imunitare, me rrezik të shtuar për sëmundje autoimune dhe infeksione. Mungesa e proteinës CTLA-4 çon në aktivizim të tepruar të qelizave T dhe mungesë të kontrollit imunitar, duke shkaktuar probleme serioze shëndetësore.
